UGT1A1 – генотип (синдром на Жилбер и токсичност от иринотекан)
Генетично изследване на гена за ензима, който преработва билирубина – показва дали високият непряк билирубин се дължи на синдром на Жилбер
Какво представлява?
UGT1A1 е ген, разположен на хромозома 2, който носи рецептата за чернодробния ензим билирубин-UGT (билирубин-UDP-глюкуронозилтрансфераза). Този ензим извършва така нареченото глюкурониране – прикача глюкуронова киселина към непрекия (неконюгиран) билирубин, който се получава при разграждането на остарелите червени кръвни клетки. Така мазниноразтворимият непряк билирубин се превръща в пряк (конюгиран), водоразтворим, и може да бъде изведен с жлъчката. Същият ензим обезврежда по същия начин и някои лекарства. Изследването не измерва количество – то разчита самия ген. Най-често се разглежда къс участък в промотора (така наречената TATA-кутия), в който се повтаря двойката бази TA. Обичайният вариант *1 има шест повторения и се записва A(TA)6TAA, а вариантът *28 – седем, тоест A(TA)7TAA. По-дългата TATA-кутия пречи на производството на ензима и активността му спада с около 70 процента. По-рядко се изследват и други варианти на същия ген – *6 (211G>A), *36 с пет повторения и *37 с осем. Резултатът се дава като комбинация от двата алела (например *1/*1, *1/*28 или *28/*28) и се определя веднъж за цял живот, защото генът не се променя. Затова бланката е полезна и след години – както за обяснение на висок билирубин, така и преди назначаване на определени лекарства.
Референтни стойности
| Група | Референтен диапазон (генотип) |
|---|---|
| Нормален генотип (*1/*1) | две копия с шест TA повторения – A(TA)6TAA Обичайна активност на ензима |
| Носител (*1/*28) | едно копие със седем TA повторения и едно обичайно Билирубинът обикновено е нормален или съвсем леко повишен |
| Хомозигот (*28/*28) | две копия със седем TA повторения – A(TA)7TAA Генотипът, който стои зад синдрома на Жилбер |
| Вариант *6 (211G>A) | един или два алела *6 Чест при хора от източноазиатски произход; включен само в част от панелите |
Тук няма числови референтни граници и няма „висока“ или „ниска“ стойност – резултатът е генотип, тоест запис на двата алела, обикновено придружен от кратко заключение. Различните лаборатории го изписват различно: със звездички (*1/*1, *1/*28, *28/*28), с броя на повторенията (TA6/TA6, TA6/TA7, TA7/TA7) или описателно – „хомозиготен носител на варианта UGT1A1*28“. Всички тези записи означават едно и също нещо. Важно е и кои варианти изобщо са били търсени. Повечето панели у нас разчитат само TA повторенията в промотора, а някои добавят и *6, *36 и *37. Когато не бъде намерен нито един от изследваните варианти, алелът се отчита като *1, тоест „обичаен“. Ако човек носи рядък дефектен вариант извън панела, той няма как да бъде видян – затова заключението „нормален генотип“ означава „не са открити изследваните варианти“, а не абсолютна гаранция. Резултатът не зависи от храна, от гладуване, от приемани лекарства, от възпаление или от момента на вземане на кръвта и не се повтаря. Кои точно варианти са изследвани и как е формулирано заключението, сверявайте с бланката на Вашата лаборатория.
Два варианта *28 (*28/*28) – какво може да означава?
Ако и двете копия на гена носят седем TA повторения, ензимът работи с около една трета от обичайната си мощност. Непрекият билирубин се преработва по-бавно, натрупва се и в кръвта се отчита леко повишен – това е генетичната основа на синдрома на Жилбер. Вариантът е много чест: сред хората от европейски произход алелът *28 се среща с честота около 0.26–0.31, при афроамериканците – около 0.42–0.45, а при азиатските популации е по-рядък (около 0.09–0.16). Около 10 процента от жителите на Северна Америка носят комбинацията *28/*28, а самият синдром на Жилбер се среща при около 3 до 7 процента от американците; в различните етнически групи оценките варират от 2 до 20 процента. Най-важното за успокоение: синдромът на Жилбер е доброкачествено състояние, а не чернодробно заболяване. Черният дроб е структурно здрав, не се уврежда с времето и прогнозата е отлична. Около 30 процента от хората със синдром на Жилбер нямат никакви оплаквания и научават за него случайно, при рутинно изследване. При останалите единствената проява е леко пожълтяване на склерите (бялото на очите), а по-рядко и на кожата, което идва и си отива. Общият билирубин обикновено остава под 4 mg/dL – по българските бланки това съответства на около 70 µmol/L. Състоянието не се лекува и не изисква диета, чернодробни „детоксикации“ или проследяване с чести изследвания; лечението се състои в обяснение и успокоение. Пожълтяването се появява в предвидими ситуации: при гладуване или пропуснато хранене, при обезводняване, при боледуване с температура, при силно физическо натоварване, при недоспиване и стрес, а при жените – около менструацията. Гладуването е особено силен отключващ фактор – ограничаването на храната до около 400 kcal може да повиши билирубина два до три пъти в рамките на 48 часа. Точно затова изследване, взето сутрин на гладно след неспокойна нощ или след боледуване, често показва по-висок билирубин, отколкото същият човек има в обичайния си делник. Втората, съвсем различна употреба на този тест е онкологична. Химиотерапевтикът иринотекан е пролекарство: в тялото се превръща в активния метаболит SN-38, който е 100 до 1000 пъти по-силен от самото лекарство. Обезвреждането на SN-38 става именно чрез глюкурониране от ензима UGT1A1. При хомозиготите *28/*28 това обезвреждане е бавно, SN-38 се задържа по-дълго и рискът от тежки нежелани реакции нараства – в проучвания честотата на тежка неутропения при тези пациенти достига до 36 процента. Затова лекарствената информация на американската FDA посочва, че при пациенти, за които се знае, че са хомозиготни за алела *28, трябва да се обмисли намаляване на началната доза поне с едно ниво. Нидерландската работна група по фармакогенетика (DPWG) препоръчва такива пациенти да започнат със 70 процента от стандартната доза, като по-нататък дозата се води по броя на неутрофилите; за носителите *1/*28 не се налага промяна. Данните за връзката с тежката диария са по-малко убедителни, отколкото тези за неутропенията. При хора от източноазиатски произход същата роля играе вариантът *6, който се среща с честота около 15 до 30 процента и също предсказва по-висока токсичност. Трета ситуация е антиретровирусното лекарство атазанавир (при ХИВ инфекция), което потиска активността на UGT1A1. При хора с вариант *28 то по-често води до видимо пожълтяване – козметичен, а не чернодробен проблем, който обаче понякога е причина лечението да бъде сменено. Не бъркайте синдрома на Жилбер със синдрома на Криглер-Наджар: там дефицитът на същия ензим е тежък (при тип 1 практически пълна липса, при тип 2 – под 20 процента активност), билирубинът е многократно по-висок, проявява се още в кърмаческа възраст и носи риск от увреждане на мозъка, докато Жилбер е леката и безобидна крайност на същия спектър. Генотипът сам по себе си не е диагноза. Той обяснява находка, но не отменя преценката на лекаря – и никога не е основание сами да намалявате или спирате химиотерапия или друго лечение.
Един вариант *28 или нито един (*1/*28 и *1/*1) – какво може да означава?
Когато е намерен само един вариант *28 (*1/*28) или нито един (*1/*1), ензимът работи достатъчно добре. Носителите на един вариант обикновено имат нормален или съвсем леко повишен билирубин и нямат синдром на Жилбер – за него по правило са нужни два засегнати алела. При лечение с иринотекан за генотипа *1/*28 не се предвижда промяна в началната доза. Това обаче не е „нищо“ – резултатът има смисъл и когато е отрицателен. Ако билирубинът Ви е трайно висок, а генотипът е обичаен, обяснението трябва да се търси другаде: ускорено разграждане на червените кръвни клетки (хемолиза), чернодробно заболяване, запушване на жлъчните пътища, страничен ефект на лекарство. Тогава лекарят преценява кои изследвания са нужни – най-често разпределението на билирубина на пряк и непряк, чернодробните ензими, ретикулоцитите, LDH и хаптоглобинът. Едно уточнение за пълнота: обичайният генотип не изключва синдрома на Жилбер със сто процента сигурност. Лабораториите разчитат определен набор варианти и по-редките дефектни промени в същия ген могат да останат невидими, особено ако не е изследван вариантът *6, който е характерен за хора от източноазиатски произход.
Кога и към кого да се обърна?
Изследването се назначава от лекуващия лекар – най-често общопрактикуващ лекар или гастроентеролог при необяснено висок билирубин, онколог преди лечение с иринотекан, а при по-сложни случаи тълкуването се прави заедно с клиничен генетик. Взема се обикновена кръвна проба, не е нужно да сте гладни и не се налага да спирате лекарства. Най-честият повод е типичната картина: изолирано повишен непряк билирубин при нормални трансаминази (ASAT и ALAT), нормална ГГТ и без данни за разпадане на червените кръвни клетки. В такъв случай генетичният тест потвърждава синдрома на Жилбер и спестява поредица от ненужни изследвания – повтарящи се ехографии, вирусни хепатитни панели, хематологични изследвания, а понякога и излишно притеснение в продължение на години. Обратното също е вярно: тестът не е нужен на всеки с леко повишен билирубин – кога има смисъл, преценява лекарят. Вторият повод е чисто практически – преди започване на химиотерапия с иринотекан, за да се прецени началната доза, както и при необяснено пожълтяване по време на лечение с атазанавир. Резултатът се тълкува заедно с останалите изследвания от бланката: общ билирубин, пряк и непряк билирубин, чернодробните ензими и показателите за хемолиза. Едно повишено число не е диагноза, а генетичното заключение не заменя прегледа. Предимството на този тест е, че се прави веднъж и важи за цял живот – запазете бланката и я показвайте на всеки лекар, който Ви изследва билирубина или Ви назначава ново лечение.
Свързани показатели
Качи изследването си и разбери какво означава — веднага!
Снимка или PDF на кръвната картина, а ние обясняваме всеки показател на разбираем български. Без регистрация, файлът не се съхранява.
Качи изследванеИзточници
- NIH MedlinePlus Genetics – Gilbert syndrome
- Medical Genetics Summaries (NCBI Bookshelf) – Irinotecan Therapy and UGT1A1 Genotype
- StatPearls (NCBI Bookshelf) – Gilbert Syndrome
Как подбираме съдържанието и източниците: Методология.