Question 1

Какво е CYP2C9 и VKORC1?

Accepted Answer

CYP2C9 и VKORC1 са двата гена, които в най-голяма степен определят каква доза от т.нар. витамин К антагонисти е нужна на конкретния човек – варфарин, а у нас най-често аценокумарол, познат под търговското име Синтром. VKORC1 носи записа за ензима, който тези лекарства блокират, тоест за самата им мишена: много често срещаният вариант в регулаторната област на гена (-1639G>A) означава по-малко количество от ензима, по-чувствителна мишена и оттам – нужда от по-ниска доза. CYP2C9 отговаря за чернодробния ензим, който разгражда активната форма на лекарството, и при вариантите *2 и *3 разграждането е по-бавно, лекарството се задържа по-дълго и обичайната начална доза може да се окаже прекалено висока. Изследването е генетично – прави се веднъж от кръвна проба, резултатът е качествен (кои алели носите) и остава непроменен през целия живот, независимо от храненето, от лечението и от стойността на INR в момента.

Question 2

Какво означава генотип с повишена чувствителност (варианти на CYP2C9 или VKORC1)?

Accepted Answer

Такъв резултат означава едно нещо: най-вероятно ще Ви е нужна по-ниска доза от обичайната, за да се задържи INR в желаните граници. Двата гена стигат до този извод по различни пътища. Вариантите CYP2C9 *2 и *3 забавят разграждането на активната форма на лекарството – по данни на StatPearls при един вариантен алел изчистването на S-варфарина пада с около 37%, а при два може да намалее с до 70% – така че при стандартна доза концентрацията се качва по-високо и по-бавно спада. Вариантът VKORC1 -1639G>A действа върху мишената: организмът произвежда по-малко от ензима, който лекарството блокира, и същата доза дава по-силен ефект.

Комбинацията от двата гена обяснява голяма част от индивидуалните разлики в нужната доза и точно затова съществуват официални дозиращи таблици и алгоритми. Одобреният от FDA етикет на варфарина съдържа таблица с очаквани поддържащи дози по генотип – например при VKORC1 GG заедно с CYP2C9 *1/*1 очакваният диапазон е 5–7 mg дневно, докато при VKORC1 AA заедно с CYP2C9 *3/*3 той е само 0.5–2 mg дневно, тоест разликата между двете крайности е около десетократна. Консорциумът CPIC от своя страна препоръчва при хора без африкански произход началната доза да се изчислява по публикуван фармакогенетичен алгоритъм, който съчетава генотипа с възрастта, теглото, ръста и придружаващите лекарства.

Практическото значение е най-голямо в началото на лечението. Именно през първите седмици, докато дозата се напипва, човек с чувствителен генотип най-лесно „прескача“ целевия INR нагоре, а рискът от кървене е най-висок през първия месец. Знанието за генотипа помага дозата да се подбере по-предпазливо от самото начало и стабилната доза да се достигне по-бързо, с по-малко люшкане на INR. При много изразена чувствителност лекарят понякога обсъжда и алтернативен антикоагулант.

Важно е и какво този резултат НЕ означава. Той не е заболяване, не е диагноза и не е противопоказание за лечението – огромната част от хората с такъв генотип приемат варфарин или Синтром напълно успешно, просто в по-ниска доза. Той не отменя редовните изследвания на INR и не е основание сами да променяте дозата си. Генотипът обяснява само част от картината: върху нуждата от доза влияят също възрастта, теглото, чернодробната и сърдечната функция, количеството витамин К в храната, алкохолът, инфекциите и цял ред лекарства и билки – от амиодарон и антибиотици до жълт кантарион.

Question 3

Какво означава обичайният генотип (CYP2C9 *1/*1 и VKORC1 GG)?

Accepted Answer

Липсата на изследваните варианти означава, че по всяка вероятност ще Ви е нужна доза от обичайния порядък и че нямате генетично обяснена свръхчувствителност към лекарството. Това е добра новина, но не е гаранция за спокойно лечение и в никакъв случай не е разрешение за по-редки изследвания на INR.

Причината е, че генетиката отговаря само за част от разликите между хората. Останалото идва от възрастта, теглото, храненето (особено количеството зелени зеленчуци, богати на витамин К), функцията на черния дроб, придружаващите заболявания и най-вече от лекарствените взаимодействия. Затова човек с напълно „обикновен“ генотип също може да има трудно управляем INR.

Обратната ситуация – истинска резистентност към варфарин, при която са нужни необичайно високи дози – е рядка и се дължи на други, редки варианти в самия ген VKORC1, а не на разгледания тук -1639G>A. Стандартното изследване обикновено не ги обхваща, така че при упорито ниско INR въпреки високи дози отговорът се търси първо в приема на лекарството, в храненето и във взаимодействията, и едва след това – в допълнителен генетичен анализ.

Question 4

Кога и при кой специалист да се обърна?

Accepted Answer

Изследването се назначава и тълкува от лекаря, който води антикоагулантното лечение – най-често кардиолог, при нужда съвместно с клиничен генетик или хематолог. Честният отговор е, че рутинното генотипиране преди започване на варфарин или Синтром не е задължително и не се прави на всички: основата на проследяването остава INR, а CPIC изрично посочва, че фармакогенетичното дозиране не променя изискването за редовни изследвания на INR. Тестът има най-голям смисъл преди старта на лечението или в първите дни, а при вече стабилизиран пациент, който от години приема една и съща доза, той не носи полза – стабилната доза вече е известна.

Ситуациите, в които изследването наистина помага, са няколко: когато лечението предстои и лекарят иска да подбере по-точна начална доза; когато INR се люшка и стабилна доза трудно се постига; когато при съвсем малки дози INR се качва прекалено високо или е имало кръвоизлив в началото на лечението; и когато търсите обяснение защо на Вас Ви стига четвъртинка таблетка, а на друг човек със същото заболяване – цяла и половина.

Тук е и важното уточнение за България. По-голямата част от научните данни, дозиращите алгоритми и официалните препоръки са получени за варфарин, а най-често изписваният у нас витамин К антагонист е аценокумаролът (Синтром). Двата медикамента се разграждат от същия ензим CYP2C9 и действат върху същата мишена VKORC1, затова посоката на влияние е сходна, но доказателствата конкретно за аценокумарол са значително по-малко и препоръките на CPIC изрично се отнасят само за варфарин. Това означава, че при Синтром резултатът се тълкува като полезен ориентир, а не като точна изчислена доза.

Генотипът се разчита заедно с INR и протромбиновото време, с показателите за чернодробна функция и с пълния списък на приеманите лекарства и добавки. Един резултат – какъвто и да е той – не е диагноза и никога не е основание сами да промените дозата си, да пропуснете прием или да спрете лекарството. Дозата определя лекарят въз основа на INR; генетиката само помага да се стигне до нея по-бързо и по-безопасно.

Група	Референтен диапазон (генотип)
Обичаен генотип	CYP2C9 1/1 и VKORC1 -1639 GG Очаква се обичайна по размер поддържаща доза
Междинна чувствителност	един вариантен алел на CYP2C9 (2 или 3) и/или VKORC1 GA Очаква се по-ниска от обичайната доза
Изразена чувствителност	два вариантни алела на CYP2C9 и/или VKORC1 AA Очаква се значително по-ниска доза и по-предпазливо начало на лечението

CYP2C9 и VKORC1 (генетично дозиране на варфарин и Синтром)

Какво представлява?

Референтни стойности

Какво означава генотип с повишена чувствителност (варианти на CYP2C9 или VKORC1)?

Какво означава обичайният генотип (CYP2C9 1/1 и VKORC1 GG)?

Кога и към кого да се обърна?

Свързани показатели

Качи изследването си и разбери какво означава — веднага!

Източници