Question 1

Какво е DPYD?

Accepted Answer

DPYD е генът, който носи рецептата за ензима дихидропиримидин дехидрогеназа, съкращаван като DPD. В нормални условия този ензим разгражда естествените градивни частици урацил и тимин, но има и второ, много практично значение: той обезврежда над 80% от химиотерапевтика 5-флуороурацил (5-FU) и на близкото до него лекарство капецитабин, което в тялото се превръща в 5-FU. Двете лекарства са сред най-често използваните при рак на дебелото черво и ректума, на стомаха, на панкреаса и на гърдата.

При част от хората генът носи вариант, който прави ензима по-слаб или напълно неработещ. Тогава лекарството се разгражда бавно, задържа се в организма по-дълго от очакваното и обичайната доза действа като твърде висока. Изследването не измерва количество в кръвта, а разчита самия ген: проверява дали носите определени варианти и от тях изчислява каква остатъчна активност на ензима се очаква. Резултатът се получава веднъж и остава валиден за цял живот, защото генът не се променя.

Question 2

Открит рисков вариант в DPYD – какво може да означава?

Accepted Answer

Откриването на вариант в DPYD означава, че ензимът се очаква да работи по-слабо от обичайното. Това не е болест, не се лекува и в ежедневието не се усеща по никакъв начин – значение има само когато се приема флуоропиримидин. Носителството е сравнително често: Европейската агенция по лекарствата посочва, че до 9% от хората от европейски произход имат намалена активност на DPD, а фармакогенетичните обзори описват частичен дефицит при около 3–5% от европейското население и около 8% намалена ензимна активност сред афроамериканците. Пълната липса на ензима е рядка – около 0.2 до 0.5%.

При намалена активност 5-флуороурацилът и капецитабинът се задържат в организма по-дълго и стандартната доза се държи като прекомерна. Тежките реакции се появяват рано, обикновено още след първия или втория цикъл, и включват тежко възпаление на лигавицата на устата и на храносмилателния тракт (мукозит), обилна диария, изразен спад на белите кръвни клетки и тромбоцитите (миелосупресия), синдром на дланите и ходилата, по-рядко неврологични прояви и засягане на сърцето. При пълна липса на ензима такива реакции могат да бъдат животозастрашаващи и затова тези лекарства са противопоказани.

Откритият вариант обаче не означава отказ от лечение – той означава друга начална доза. Международният фармакогенетичен консорциум CPIC превежда генотипа в число, наречено сбор на активността (activity score): алел с нормална функция носи 1.0, алел с намалена функция 0.5, а неработещ алел 0. При сбор 2.0 дозата не се променя. При сбор 1.0 или 1.5 началната доза се намалява наполовина, след което се повишава внимателно според поносимостта и по възможност с проследяване на нивото на лекарството в кръвта. При сбор 0.5 флуоропиримидините се избягват, а ако няма подходяща алтернатива, лечението започва със силно намалена доза (под една четвърт от обичайната) и с ранно проследяване. При сбор 0 лекарството не се прилага.

Един детайл, който често се пропуска: тегафурът не е алтернатива, защото също се разгражда от DPD. Каква да бъде заместващата схема, преценява онкологът според вида на тумора.

Важно е и какво показва практиката. В проучване, в което носителството е установено предварително и началната доза е намалена наполовина, честотата на тежката токсичност се изравнява с тази при хората без вариант. Тоест резултатът сам по себе си не влошава прогнозата – той дава възможност лечението да протече по-безопасно.

Question 3

Нормален резултат – какво може да означава?

Accepted Answer

Заключение „не са открити рискови варианти“ или „очаквана нормална активност на DPD“ означава, че по генетични данни разграждането на 5-флуороурацила и капецитабина се очаква да е обичайно. Лечението започва в стандартната доза, предвидена за съответната схема, без промяна заради теста. Това е и най-честият резултат.

Две уточнения правят тълкуването по-точно. Първото: изследва се определен набор варианти, а промените в гена са много повече, затова нормалният резултат намалява, но не свежда до нула вероятността от повишена чувствителност. Второто: тежка токсичност при флуоропиримидини се наблюдава при значителна част от лекуваните – в различни проучвания между 10% и 40% – и повечето от тези случаи не се дължат на DPYD, а на други причини: бъбречна функция, съпътстващи лекарства, общо състояние, доза и схема на приложение.

Затова нормалният генотип не отменя обичайното проследяване по време на лечението – кръвна картина, чернодробни и бъбречни показатели и внимание към ранните оплаквания. При възпаление на устната лигавица, диария, температура или необяснима отпадналост в първите дни след цикъл се свържете с онкологичния екип независимо какво показва генетичният резултат.

Question 4

Кога и при кой специалист да се обърна?

Accepted Answer

Изследването се назначава от лекуващия онколог и има смисъл преди първата доза. Това е най-важното практическо условие: от 30 април 2020 г. Европейската агенция по лекарствата препоръчва проверка за DPD дефицит преди започване на лечение с флуороурацил под формата на вливане или инжекция, както и с капецитабин и тегафур. След като инфузията вече е започнала, резултатът не може да предотврати първата експозиция – той остава полезен за следващите цикли, но основната му стойност се губи.

Проверката може да стане по два приети начина: генетично изследване на DPYD от обикновена кръвна проба или измерване на урацил в кръвната плазма. Не е нужно да сте гладни и не се спират лекарства, а генотипирането се прави еднократно за цял живот. Полезно е предварително да се уточни за колко дни излиза резултатът, за да не се забавя началото на лечението – при спешна нужда от химиотерапия онкологът преценява как да съчетае двете.

При флуцитозин – противогъбично лекарство от същата химическа група – такава проверка не се изисква, защото лечението обикновено е спешно. При кремовете с флуороурацил, използвани върху кожата, значението е по-малко заради минималното всмукване, но е добре лекарят да знае резултата.

Генетичното заключение се тълкува заедно с кръвната картина и с бъбречните и чернодробните показатели, които също определят поносимостта към химиотерапията. Тъй като вариантът се унаследява, откриването му може да е важно и за близките роднини, ако някой от тях някога се нуждае от същото лечение – това се обсъжда с клиничен генетик. Запазете бланката и я показвайте при всяко ново онкологично назначение. И най-важното: генетичният резултат не е диагноза и никога не е основание сами да променяте, да отлагате или да спирате назначено лечение.

Група	Референтен диапазон (генотип)
Нормален метаболизатор	сбор на активността 2.0 – два алела с нормална функция Очаква се обичайно разграждане на лекарството
Междинен метаболизатор	сбор на активността 1.0 или 1.5 – един алел с намалена или липсваща функция Частично намалена активност на ензима
Бавен метаболизатор	сбор на активността 0 или 0.5 – два алела с намалена или липсваща функция Силно намалена или липсваща активност

DPYD (дихидропиримидин дехидрогеназа) – фармакогенетичен тест преди 5-флуороурацил и капецитабин

Какво представлява?

Референтни стойности

Открит рисков вариант в DPYD – какво може да означава?

Нормален резултат – какво може да означава?

Кога и към кого да се обърна?

Свързани показатели

Качи изследването си и разбери какво означава — веднага!

Източници