Question 1

Какво е CYP2C19?

Accepted Answer

CYP2C19 е ген, който носи рецептата за един от чернодробните ензими от семейството на цитохром P450. Този ензим участва в преработката на около десет процента от често изписваните лекарства – при едни от тях изгражда действащото вещество, а при други го разгражда и подготвя за извеждане от тялото.

Изследването не измерва количество, а разчита самия ген: определя кои две копия (алели) носите. Алелите се записват със звездичка – *1 е вариантът с нормална функция, *2 и *3 дават ензим без функция, а *17 – ензим с повишена активност. От комбинацията на двата алела се получава така нареченият фенотип на метаболизатора: бавен, междинен, нормален, бърз или ултрабърз. Резултатът се определя веднъж и остава валиден за цял живот, защото генът не се променя – затова е полезен и за бъдещи назначения.

Question 2

Бавен и междинен метаболизатор (*2 и *3) – какво може да означава?

Accepted Answer

Бавен метаболизатор означава, че и двата алела са без функция (например *2/*2 или *2/*3), а междинен – че единият алел е дефектен, а другият работи. Тези варианти са чести: сред хората от европейски произход около 2% са бавни метаболизатори и около 20–26% са междинни, докато в Източна Азия бавните са около 14%, а междинните – над 45%. Това не е болест и не е дефект, който се лекува – то е особеност на преработката на лекарства, която има значение само когато се приема съответното лекарство.

Най-голямо практическо значение има при клопидогрел. Той е пролекарство – приема се в неактивна форма и се превръща в действащо вещество главно от ензима CYP2C19. При бавните и междинните метаболизатори се образува по-малко активен метаболит, потискането на тромбоцитите е по-слабо и защитата срещу образуване на тромб след поставяне на стент или след остър коронарен синдром е по-малка; в проучванията това се свързва с по-често настъпване на исхемични събития, включително тромбоза на стента. Затова листовката на клопидогрела носи специално предупреждение на американската FDA, а международният консорциум CPIC в актуализацията си от 2022 г. препоръчва при бавни и междинни метаболизатори с остър коронарен синдром или коронарна интервенция клопидогрелът да се избягва, а на негово място да се използва прасугрел или тикагрелор в стандартна доза, ако няма противопоказание. Тези два медикамента не зависят от CYP2C19 и действат еднакво добре независимо от генотипа. За останалите показания на клопидогрела данните са по-малко и отделна препоръка няма.

При инхибиторите на протонната помпа посоката е обратната. Омепразол, езомепразол, лансопразол и пантопразол се разграждат от същия ензим, затова при бавен метаболизатор те се задържат по-дълго и нивата им в кръвта са по-високи – при езомепразол около два пъти. Само по себе си това обикновено означава по-добро потискане на киселината, а не проблем: препоръката е лечението да започне с обичайната доза, а при продължителен прием над 12 седмици и постигнат ефект да се обмисли намаляване на дозата наполовина.

CYP2C19 участва и в преработката на редица други лекарства – някои антидепресанти, противогъбичното вориконазол, диазепам, отделни противоепилептични средства. Практически пример е циталопрам: при бавни метаболизатори максималната дневна доза се ограничава до 20 mg, за да не се натрупва лекарството и да не нараства рискът от удължаване на QT интервала.

Резултатът сам по себе си не е диагноза и не е основание да спирате или сменяте лекарство на своя глава – особено при двойна антиагрегантна терапия след стент, където преждевременното спиране е животозастрашаващо. Той е информация за лекуващия лекар, който преценява какво да назначи.

Question 3

Бърз и ултрабърз метаболизатор (*17) – какво може да означава?

Accepted Answer

Алелът *17 дава ензим с повишена активност. Един такъв алел заедно с нормален (*1/*17) се отчита като бърз метаболизатор, а два (*17/*17) – като ултрабърз. Вариантът е чест – около 22% сред хората от европейски произход и около 17–20% в африканските популации.

Тук основното значение е при инхибиторите на протонната помпа: лекарството се разгражда по-бързо, нивата му остават по-ниски и потискането на стомашната киселина може да е недостатъчно. Това има значение при упорит рефлукс и особено при ерадикация на Helicobacter pylori, чийто успех зависи от това киселинността да бъде потисната достатъчно силно и достатъчно дълго – при по-бърз метаболизъм честотата на успешното изчистване на бактерията е по-ниска. Затова насоките на CPIC от 2020 г. предвиждат при ултрабързи метаболизатори началната дневна доза да се увеличи двойно (при нужда разделена на два приема), а при бързите метаболизатори увеличение с 50–100% да се обмисли именно при лечение на H. pylori.

При клопидогрел бързите и ултрабързите метаболизатори активират лекарството добре и за тях се предвижда обичайната доза, без промяна. Обсъжда се дали по-силното потискане на тромбоцитите не носи малко по-висок риск от кървене, но данните не са достатъчни за отделна препоръка. Важно е и още едно уточнение: *17 не „компенсира“ надеждно дефектен алел – комбинацията *2/*17 се класифицира като междинен метаболизатор, а не като нормален.

Question 4

Кога и при кой специалист да се обърна?

Accepted Answer

Изследването се назначава от лекуващия лекар – най-често кардиолог при пациент със стент или след остър коронарен синдром, гастроентеролог при проблем с ерадикацията на Helicobacter pylori, а при по-сложните случаи тълкуването се прави съвместно с клиничен генетик. Взема се обикновена кръвна проба, не е нужно да сте гладни и не се налага да спирате лекарства.

Ситуациите с реален смисъл са няколко: преди или в началото на лечение с клопидогрел при високорискова коронарна интервенция; при тромбоза на стента или повторно исхемично събитие въпреки редовния прием на лекарството; при неуспешна ерадикация на H. pylori с правилно проведена схема; при упорит рефлукс без ефект от обичайните дози; и по преценка на лекаря преди започване на някои антидепресанти. Рутинното генотипиране на всички пациенти на антиагрегантна терапия не се препоръчва – кога тестът е нужен, е клинично решение.

Резултатът се тълкува заедно с клиничната картина и при нужда с тест за тромбоцитна функция (P2Y12): той показва какъв е ефектът на лекарството в момента, докато генетичният тест обяснява защо ефектът е такъв. Най-голямото предимство на изследването е, че се прави веднъж и важи за цял живот – запазете бланката и я показвайте на всеки лекар, който Ви изписва ново лекарство, включително при смяна на антидепресант или на лекарство за стомах. И обратното: никога не спирайте, не сменяйте и не намалявайте сами лечение заради генетичен резултат. Едно генетично заключение не е диагноза и не заменя преценката на лекаря.

Група	Референтен диапазон (генотип)
Нормален метаболизатор	два алела с нормална функция (1/1) Очаква се обичайният отговор към лекарствата
Междинен метаболизатор	един алел без функция и един работещ (например 1/2 или 2/17)
Бавен метаболизатор	два алела без функция (например 2/2 или 2/3)
Бърз метаболизатор	един алел 17 заедно с нормален алел (1/*17)
Ултрабърз метаболизатор	два алела 17 (17/*17)

CYP2C19 – фармакогенетичен тест (клопидогрел и инхибитори на протонната помпа)

Какво представлява?

Референтни стойности

Бавен и междинен метаболизатор (2 и 3) – какво може да означава?

Бърз и ултрабърз метаболизатор (*17) – какво може да означава?

Кога и към кого да се обърна?

Свързани показатели

Качи изследването си и разбери какво означава — веднага!

Източници