Question 1

Какво е CYP2D6?

Accepted Answer

CYP2D6 е ген, който носи рецептата за един от чернодробните ензими от семейството на цитохром P450. Този ензим е сред най-натоварените в организма – през него минава около една четвърт от всички често изписвани лекарства: антидепресанти, антипсихотици, някои обезболяващи, част от бета-блокерите, отделни онкологични и противоповръщащи средства. При едни от тези лекарства ензимът разгражда действащото вещество и го подготвя за извеждане, а при други – така наречените пролекарства – прави точно обратното: превръща неактивната изходна форма в действащата.

Изследването не измерва количество, а разчита самия ген: определя кои варианти (алели) носите. Алелите се записват със звездичка – *1 и *2 работят нормално, *9, *10, *17, *29 и *41 дават отслабена функция, а *3, *4 и *6 – ензим без функция.

CYP2D6 има една особеност, която го отличава от останалите гени в тази група. Освен обичайните буквени промени в него се срещат и копийни варианти: целият ген може да липсва (алелът *5) или обратното – да присъства в две, три и повече копия. Затова лабораторията отчита не само кои алели носите, но и колко копия от тях има. Всеки алел получава точка според функцията си – 1 за нормален, 0.5 или 0.25 за отслабен, 0 за неработещ – а дупликацията умножава точката на удвоения алел. Сборът от двата алела дава така наречения activity score (точков сбор на активността), от който се определя фенотипът: бавен, междинен, нормален или ултрабърз метаболизатор. Резултатът се определя веднъж и остава валиден за цял живот, защото генът не се променя.

Question 2

Бавен и междинен метаболизатор – какво може да означава?

Accepted Answer

Бавен метаболизатор означава точков сбор 0, тоест и двата алела са без функция (например *4/*4 или *4/*5, където *5 е липсващо копие на гена). Междинен метаболизатор означава сбор между 0.25 и 1 – единият алел не работи или работи отслабено. Тези варианти са чести: сред хората от европейски произход бавните метаболизатори са около 5 – 10%, докато в Източна Азия те са рядкост, но затова пък отслабеният алел *10 е много чест и междинният фенотип преобладава. В африканските популации често се срещат отслабените алели *17 и *29. Това не е болест и не се лекува – то е особеност на преработката на лекарства, която има значение само когато се приема съответното лекарство.

При пролекарствата ефектът е отслабено действие. Кодеинът и трамадолът сами по себе си обезболяват слабо – ефектът им идва от превръщането им от CYP2D6 съответно в морфин и в активния метаболит на трамадола. При бавен метаболизатор това превръщане почти не се случва и обезболяване може изобщо да не настъпи. Международният консорциум CPIC препоръчва при бавни метаболизатори кодеинът и трамадолът да се избягват именно заради възможността от недостатъчно обезболяване, а при нужда да се обмисли друго обезболяващо.

Тамоксифенът също е пролекарство: сам по себе си е неактивен и действието му при рак на гърдата се дължи главно на метаболита ендоксифен, който се получава с участието на CYP2D6. При бавните метаболизаторки нивата на ендоксифен в кръвта са значително по-ниски. Тук обаче препоръките са подчертано предпазливи, защото данните за реалния изход от лечението са противоречиви – част от проучванията свързват генотипа с по-лош резултат, други не намират такава връзка, а голямо проспективно проучване от 2019 г. не открива връзка нито с генотипа, нито с концентрацията на ендоксифен. CPIC предвижда при бавни метаболизаторки да се обмисли алтернативно хормонално лечение (ароматазен инхибитор, при жени преди менопауза заедно с потискане на яйчниковата функция), а нидерландската група DPWG допуска и повишаване на дозата с проследяване на ендоксифена. Същевременно американските онкологични организации ASCO и NCCN изрично не препоръчват рутинно генотипиране на CYP2D6 при избора на хормонално лечение. Отделно и независимо от генетиката е правилото по време на прием на тамоксифен да се избягват силните инхибитори на CYP2D6 – например пароксетин и флуоксетин, които понякога се изписват срещу горещи вълни.

При лекарствата, които ензимът разгражда, посоката е обратната – те се задържат по-дълго и нивата им се покачват. При трицикличните антидепресанти (например амитриптилин) CPIC препоръчва при бавни метаболизатори те да се избягват, а ако все пак се използват – да се започне с наполовина намалена начална доза и да се проследяват нивата в кръвта; при междинните намалението е около 25%. При антипсихотика арипипразол производителят предвижда за бавни метаболизатори половин доза, а при едновременен прием на определени други лекарства – четвърт доза. При бета-блокера метопролол нивата в кръвта на бавните метаболизатори са около пет пъти по-високи от обичайните и по-често се наблюдава изразено забавяне на пулса; затова нидерландските насоки препоръчват по-малки стъпки при повишаване на дозата и не повече от 25% от стандартната доза при бавни и не повече от 50% при междинни метаболизатори, когато се цели плавно понижаване на пулса или вече има оплаквания от брадикардия.

Резултатът сам по себе си не е диагноза и не е основание да спирате, сменяте или намалявате лекарство на своя глава – особено при онкологично или психиатрично лечение, където прекъсването носи собствен риск. Той е информация за лекуващия лекар, който преценява какво да назначи и в каква доза.

Question 3

Ултрабърз метаболизатор – какво може да означава?

Accepted Answer

Ултрабърз метаболизатор означава точков сбор над 2.25. Най-често се дължи на копиен вариант – работещият алел присъства в две, три или повече копия, така че организмът произвежда повече ензим от обичайното. Честотата се различава силно по произход: около 1 – 10% сред хората от европейски произход (по-често в югоизточна Европа, отколкото на север), около 3 – 4% сред хората с африкански произход, 1 – 2% в Източна Азия, а в популации от Близкия изток и Северна Африка честотата е значително по-висока.

Тук основният въпрос не е слабото действие, а рискът от предозиране при пролекарствата. Кодеинът се превръща в морфин по-бързо и в по-голямо количество, а трамадолът – в активния си метаболит, който обезболява многократно по-силно от самото лекарство. При обичайна доза в кръвта могат да се получат нива, характерни за много по-висока доза, със сънливост, объркване и в тежките случаи потискане на дишането. Точно това стои зад специалното предупреждение в черна рамка на американската FDA: описани са случаи на потискане на дишането и смърт при деца, получили кодеин след операция на сливиците или на аденоидната вегетация, при които е доказан ултрабърз метаболизъм. Днес кодеинът е противопоказан при деца под 12 години, а трамадолът – при деца под 12 години и при всички под 18 години след операция на сливиците или аденоидите. Отделно предупреждение се отнася за кърменето: при кърмачка с ултрабърз метаболизъм в кърмата преминава повече морфин и има съобщен смъртен случай при кърмаче. CPIC препоръчва при ултрабързи метаболизатори кодеинът и трамадолът да се избягват заради риска от токсичност и при нужда от опиоид да се избере друг, който не зависи от CYP2D6.

При лекарствата, които ензимът разгражда, ултрабързият метаболизъм означава по-ниски нива и възможен недостатъчен ефект при обичайна доза. При трицикличните антидепресанти CPIC препоръчва те да се избягват при ултрабързи метаболизатори заради риска от липса на ефект, а ако няма алтернатива – дозата да се съобразява с измерените нива в кръвта. При метопролол нидерландските насоки допускат при доказано недостатъчен ефект дозата да се увеличи до около два пъти и половина спрямо стандартната. Ондансетронът, който се използва срещу гадене и повръщане, също се разгражда от CYP2D6 – при ултрабързи метаболизатори противоповръщащият ефект може да е по-слаб и насоките обсъждат преминаване към друг антиеметик, който не зависи от този ензим.

При тамоксифена ултрабързият метаболизъм не поставя проблем – ендоксифенът се образува добре и се предвижда обичайната доза. Важно е и още едно уточнение: заключението „ултрабърз“ не означава, че организмът е „по-добър“ или „по-бърз“ като цяло – то се отнася само до преработката на конкретна група лекарства.

Question 4

Кога и при кой специалист да се обърна?

Accepted Answer

Изследването се назначава от лекуващия лекар, а при по-сложните случаи тълкуването се прави съвместно с клиничен генетик. Най-често се обсъжда от психиатър преди или по време на лечение с антидепресант или антипсихотик, от анестезиолог или лекар по лечение на болка при избор на обезболяващо, от онколог при въпрос около тамоксифена и от кардиолог при лоша поносимост към метопролол. Взема се обикновена кръвна проба или намазка от вътрешната страна на бузата, не е нужно да сте гладни и не се налага да спирате лекарства.

Ситуациите с реален смисъл са няколко: изразени странични ефекти при обичайни дози, които не се обясняват с друго; липса на ефект въпреки редовен прием и достатъчна доза; необходимост от кодеин или трамадол, особено при дете или при кърмачка; смяна на няколко антидепресанта заради непоносимост; и случаи, в които в семейството вече е установен необичаен отговор към упойка или към обезболяващо. Рутинното генотипиране на всички пациенти не се препоръчва, а при избора на хормонално лечение при рак на гърдата водещите онкологични организации изрично съветват решението да не се взема въз основа на CYP2D6 – кога тестът е нужен, е клинично решение.

Резултатът се тълкува заедно с клиничната картина и, което е особено важно при този ген, заедно с пълния списък на приеманите лекарства: силните инхибитори на CYP2D6 могат временно да „превърнат“ нормалния метаболизатор в бавен, така че генотипът да не съвпадне с наблюдаваното поведение на лекарството. При някои лекарства помага и измерването на нивата им в кръвта – то показва какво се случва в момента, докато генетичният тест обяснява защо.

Най-голямото предимство на изследването е, че се прави веднъж и важи за цял живот – запазете бланката и я показвайте на всеки лекар, който Ви изписва ново лекарство, включително преди операция и при смяна на антидепресант. И обратното: никога не спирайте, не сменяйте и не намалявайте сами лечение заради генетичен резултат и не купувайте обезболяващо „по генотип“. Едно генетично заключение не е диагноза и не заменя преценката на лекаря.

Група	Референтен диапазон (генотип)
Нормален метаболизатор	activity score 1.25 – 2.25 (например 1/1 или 1/41) Очаква се обичайният отговор към лекарствата
Междинен метаболизатор	activity score 0.25 – 1 (например 1/4 или 4/10)
Бавен метаболизатор	activity score 0 – два алела без функция (например 4/4 или 4/5)
Ултрабърз метаболизатор	activity score над 2.25 – най-често при дупликация на работещ алел (например 1/1x2 или *2x2)

CYP2D6 – фармакогенетичен тест (кодеин, трамадол, тамоксифен и антидепресанти)

Какво представлява?

Референтни стойности

Бавен и междинен метаболизатор – какво може да означава?

Ултрабърз метаболизатор – какво може да означава?

Кога и към кого да се обърна?

Свързани показатели

Качи изследването си и разбери какво означава — веднага!

Източници