TSH оптимум — защо функционалната медицина търси по-тесен прозорец

Откъде идват 2,5 и „1–2“: един ред от лабораторни указания и една средна стойност

Границата 2,5 тръгва от един ред в лабораторните указания на NACB — Националната академия по клинична биохимия на САЩ. През 2005 г. Wartofsky и Dickey го цитират в JCEM: над 95% от здравите хора имат TSH под 2,5 mU/L. Останалите според двамата са „отклонения“ — повечето вероятно с още неразпознат тиреоидит на Хашимото.

Аргументът им: по-старите референтни групи са били „замърсени“ с хора, чиято жлеза вече е работела по-слабо. Те дърпали средния TSH нагоре, а с него и горната граница. Като „истинска нормална средна“ авторите посочват 1,18 mU/L — средният TSH при афроамериканци, при които Хашимото е много рядък.

А „1–2“ идва от средата на голямата американска извадка NHANES III (17 353 души, Hollowell и сътр., 2002). При хората без известно тиреоидно заболяване средният TSH е 1,50 mIU/L; в по-строго подбраната референтна група от 13 344 души без антитела, бременност, естрогени или андрогени геометричната средна е 1,40 и расте с възрастта. Тоест „1–2“ описва средата на здравото разпределение. Реално число — но описание, не доказателство, че там е по-здравословно.

Дебатът от 2005 г.: едни и същи данни, два противоположни извода

През септември 2005 г. JCEM публикува в един и същи брой две статии с противоположни заглавия: Wartofsky и Dickey — „Доказателствата за по-тесен референтен диапазон са убедителни“; Surks, Goswami и Daniels — „Референтният диапазон на TSH трябва да остане непроменен“.

Предложението е горната граница да падне от 4,5 на 2,5 mIU/L заради високия дял здрави хора под 2,5 и по-високия риск от явен хипотиреоидизъм при TSH 2,5–4,5 в данните от Whickham. Сметката на Surks: в референтната група на NHANES III — 14 333 души без тиреоидно заболяване и без антитела — 85% имат TSH под 2,5, а 2,3% имат субклиничен хипотиреоидизъм. Но още 9,7% са в зоната 2,5–4,5 — 20,6 милиона американци, които биха получили етикет „субклиничен хипотиреоидизъм“.

Около половината от тях, признава Surks, вероятно имат тиреоидно заболяване. Но повечето хора с положителни anti-TPO са под 2,5 — границата не отделя болните от здравите. А в зоната 2,5–4,5 няма съобщени вреди, нито доказана полза от левотироксин. Щом рутинно лечение не се препоръчва дори при субклиничен хипотиреоидизъм, тук то „със сигурност не е оправдано“; разумното е TSH на всеки 1–2 години.

Забележи: NACB говори за „над 95% под 2,5“, Surks — за 85%. Числата идват от различно подбрани популации; нито едно не е „грешното“.

Какво наистина казва TSH в горната половина на нормата: прогноза, а не диагноза

Дали високо-нормалният TSH значи нещо, най-добре показва едно норвежко проучване. В HUNT Åsvold и сътр. проследяват 11 години 10 083 жени и 5 023 мъже без тиреоидно заболяване и с изходен TSH 0,20–4,5 mU/L. Хипотиреоидизъм развиват 3,5% от жените и 1,3% от мъжете — но рискът расте с изходния TSH: при жени с 0,50–1,4 е 1,1%, при тези с 4,0–4,5 — 31,5%; при мъжете съответно 0,3% и 14,7%. Числото вътре в нормата, значи, казва нещо за посоката. Обратното също важи: при жени с TSH 0,20–0,49 рискът от хипертиреоидизъм е 3,9% срещу около 1,0–1,4% при по-високи стойности. Ниско-нормалното не е автоматично „по-добро“.

Другият аргумент за тесния прозорец — сърцето — не издържа проверка. Същият автор обединява през 2015 г. 14 кохорти с 55 412 души с TSH 0,45–4,49. За всеки 1 mIU/L по-висок TSH коронарният риск не се мени (HR 0,97 за смърт, 1,00 за първо събитие), а хората с TSH 3,50–4,49 нямат по-висок риск от тези с 0,45–1,49.

Така стоят нещата: високо-нормалният TSH подсказва кой е по-вероятно да развие хипотиреоидизъм с годините, но не е доказано, че сега вреди. Довод за проследяване, не за лечение; какво добавят антителата — в статията за anti-TPO.

Твоят личен прозорец е по-тесен от бланката и затова трендът казва повече

Реалното научно ядро на идеята за „личен оптимум“ е едно малко датско проучване. Andersen и сътр. мерят TSH, T4 и T3 всеки месец цяла година при 16 здрави мъже. Всеки има собствена „зададена точка“, а личният 95% интервал е около половината от груповия. Индексът на индивидуалност за TSH е 0,49 — популационният диапазон е груб инструмент за отделния човек (общата рамка — в статията „Оптимални срещу референтни стойности“).

По-практичната цифра: за да си 95% сигурен, че TSH реално се е променил, разликата между две измервания трябва да е средно 0,75 mU/L — при различните хора от 0,2 до 1,6. И обратно: резултат в границите на бланката не е непременно нормален за теб, ако твоята зададена точка е другаде. Самите автори пишат, че границата между субклинично и явно заболяване е „донякъде произволна“.

Има и друга страна, за която Toft и Beckett напомнят в BMJ през 2003 г.: хипофизата е изключително чувствителна. Спад на свободния T4 от 20 на 15 pmol/L вероятно вдига TSH над горната граница, а зададената точка при здрави хора е забележително постоянна. Затова нормален TSH обикновено значи нормална функция — и според двамата хора с неспецифични симптоми и безспорно нормални T4 и TSH нямат полза от тироксин.

Когато лекуваха числото: какво показаха изпитванията

Какво става, когато човек с нормални тестове и симптоми все пак получи тироксин? Pollock и сътр. го провериха през 2001 г. в BMJ с рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано изпитване: 25 души с поне три симптома на хипотиреоидизъм от 6 месеца при нормални тестове, плюс 19 здрави контроли. Всички получават 100 µg тироксин и плацебо по 12 седмици.

Числото се „оптимизира“ безупречно: средният TSH пада до 0,66 mU/L срещу 1,77 на плацебо. Но тироксинът не е по-добър от плацебо нито за когнитивната функция, нито за психичното благополучие. Изпитването е малко и кратко — завършват 22 души — и авторите искат потвърждение.

BMJ Rapid Recommendation от 2019 г. стъпва на 21 рандомизирани изпитвания с 2 192 участници със субклиничен хипотиреоидизъм, тоест с TSH над нормата. Тиреоидните хормони последователно не дават клинично значима полза за качеството на живот и симптомите, включително умората. Препоръката е силна против лечение, с изключение за жени, които опитват да забременеят, и за TSH над 20.

Празнината: изпитванията са при TSH над нормата или при нормални тестове. Изпитване, което да показва полза от сваляне на TSH от около 3 до около 1,5 при човек без заболяване, няма. Липсата на доказателство не е доказателство за липса — но не е и основание за рецепта.

Цената на по-ниското число: кога „оптимизацията“ започва да вреди

Ако някой все пак взима левотироксин за „оптимизация“, въпросът е и какво струва. Flynn и сътр. проследяват в Шотландия 17 684 души на дългосрочен левотироксин. При потиснат TSH (0,03 mU/L и под) рискът спрямо нормата се вдига: сърдечносъдово заболяване HR 1,37, аритмии 1,6, фрактури 2,02. При нисък, но непотиснат TSH (0,04–0,4) повишен риск няма. При TSH над 4,0 рисковете пак са нагоре — 1,95, 1,80 и 1,83. Вреди има в двата края, не около долната граница. Повече за предсърдното мъждене и костите — в статията за ниския TSH.

Указанията го казват направо. NICE: при лечение целта е TSH в референтния диапазон; ако симптомите продължават, дозата може да се коригира, но не до потискане на TSH или тиреотоксикоза. Българското дружество по ендокринология (2019) предупреждава за възрастните: при тях TSH може да надмине 4–5 mU/L без заболяване, което води до свръхдиагностика над 70 години, а левотироксинът може да предизвика ятрогенна тиреотоксикоза — „и вредата ще бъде повече от ползата“. Flynn описва лекувани хора — но точно такъв става всеки, който започне хапче заради число.

Кога по-тесен прозорец е още по-неподходящ и къде 2,5 все пак има място в указанията

Най-силният аргумент срещу универсалния праг 2,5 е възрастта. Surks и Hollowell показват през 2007 г. по данните от NHANES III, че при хора без тиреоидно заболяване TSH над 2,5 имат 10,6% от 20–29-годишните и 40% от тези над 80. Праг 2,5 би обявил за „неоптимални“ мнозинството здрави възрастни.

Указанията вървят в обратната посока. По българския алгоритъм при небременни TSH 0,4–4,4 е нормално във всяка възраст, а при 4,5–6,9 лечение се обсъжда само под 65 г. и само при симптоми, положителни TPO-антитела, нарастващ TSH, бременност или гуша. NICE обмисля левотироксин при TSH 10 и повече, а между нормата и 10 — само пробен курс под 65 години със симптоми.

И все пак 2,5 стои на две места в указанията. Като цел при вече лекувани: БДЕ 2019 и ETA 2013 целят TSH в долната половина на нормата (0,4–2,5), над 70–75 години до 5; NICE казва просто „в референтния диапазон“ (повече в статията за Хашимото). И при бременност: БДЕ дава 0,1–2,5 за първия триместър, ако лабораторията няма граници за бременни, и TSH под 2,5 преди ин витро. Единствената област, където по-ниски прагове исторически влизат в указанията — и те се преразглеждат; детайлите, както и всичко за възрастта, са в статията за високия TSH.

Как да ползваш „оптимума“ разумно и какво да занесеш на лекаря

Първо: TSH се мени през денонощието и сутрин е по-висок; безсънието, тежкото натоварване и нощните смени засилват ефекта. Затова сравнявай проби от същия час и от същата лаборатория. Не се изследвай при остро заболяване. Кажи, ако пиеш биотин: високите дози дават фалшиво висок или нисък резултат. Повече за капаните и за reverse T3, който по ATA не отговаря на никакъв клиничен въпрос — в статиите за TSH, FT4 и FT3 и за пълния щитовиден панел.

TSH например 3,2 при иначе добро здраве е повод да повториш след няколко месеца при същите условия, не повод за хапче. Реална промяна е разлика от около 0,75 mU/L. При трайно 2,5–4,5 Surks предлага мерене на 1–2 години — това е цялото „лечение“. FT4 се добавя от същата проба, ако TSH излезе над нормата; anti-TPO — по същия повод, не рутинно при нормален TSH.

Какво да занесеш: предишните TSH (и FT4) с дати, часове и лаборатория; симптомите и от кога са; добавките, особено биотин; лекарствата; щитовидни или автоимунни болести в семейството; планиране на бременност.

И четири въпроса: „Тази стойност в моя тренд ли е или е промяна?“, „Има ли смисъл от FT4 и антитела в моя случай?“, „Кога да повторя и при какви условия?“, „Има ли друга причина за симптомите ми?“. Последният е най-важният — умората рядко идва само от TSH в горната половина на нормата.

Ориентирът 0,5–2,5 не е консенсус: нито ATA, нито NICE, ETA или БДЕ препоръчват лечение само заради TSH в този диапазон.